國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則（試行）》的通告（2020年第35號）

　　發(fā)布日期：20201022

　　為推進化學仿制藥口服固體制劑的研究與開發(fā)，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

　　特此通告。

　　國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

　　2020年10月21日

　　化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則（試行）

　　目錄

　　一、概述 2

　　二、化學仿制藥口服片劑功能性刻痕的設計 2

　　三、刻痕片的體外研究 3

　　（一）基本要求 3

　?。ǘ┧籴屍瑒?3

　　（三）緩控釋片劑 4

　?。ㄋ模┦褂弥蟹€(wěn)定性研究 5

　　四、參考文獻 5

　　一、概述

　　本原則適用于帶有可分割功能性刻痕的化學仿制藥口服片劑?？煞指畹目毯燮侵笌в幸坏阑蚨嗟揽毯?，以便于 進行劑量分割的片劑。研究顯示刻痕線的存在與否及其形狀、深度，刻痕片的形狀、大小、厚薄、曲率均可能影響片劑分 劑量的準確性，進而影響患者臨床使用時的安全性和便利性。

　　為了完善化學仿制藥研究和申報的技術要求，現(xiàn)參考各國監(jiān)管機構(gòu)相關的技術要求并結(jié)合中國藥典及國內(nèi)仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀，制定了化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則。

　　本指導原則的起草是基于對該問題的當前認知，隨著相關法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本指導原則將不斷修訂并完善。

　　二、化學仿制藥口服片劑功能性刻痕的設計

　　仿制藥應與原研藥具有相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量。相同的可分割功能性刻痕特征可以保證患者使用仿制片劑時能夠采用與原研藥品（參比制劑）相同的方式進行片劑的分割，因此為了充分保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的具有可分割特性的功能性刻痕應該與參比制劑保持一致。

　　三、刻痕片的體外研究

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　　1. 分割方式的選擇

　　必須進行手工分割方式的考察，同時采用一種機械的分割方式進行考察，如切片器、刀等，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。

　　2. 研究用樣品

　　應選擇開發(fā)過程中中試及以上規(guī)模批次樣品（至少一批） 進行研究。多規(guī)格的品種對于帶有功能性刻痕的各個規(guī)格均應進行研究。

　　3. 質(zhì)量要求

　　分割后部分的質(zhì)量應能符合整片的關鍵質(zhì)量屬性要求。

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　　1. 重量差異

　　隨機取 30 整片，分別掰開，取每個片子中一個分割后部分進行稱重，其他部分不用，計算平均重量。分割后部分重量超出平均重量的 85%~115%的不能多于一個，如果有一個以上分割后部分重量超過平均重量的 85%~115%，或者有一個分割后部分重量超過平均重量的 75%~125%，則判定為不合格。

　　2. 含量均勻度

　　若分割后部分理論劑量小于 25mg 或制劑主藥含量占比小于 25%，應進行分割后部分的含量均勻度的檢查，并符合《中

　　國藥典》“含量均勻度檢查法”的要求。

　　3. 分割重量損失

　　取 15 整片，在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分

　　別檢測，分割后部分總重與 15 整片相比，重量損失應控制在

　　15 片總重的 3.0%以內(nèi)，掰片過程中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。

　　4. 脆碎度

　　在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別取分割后部分進行脆碎度檢查，結(jié)果應符合《中國藥典》“片劑脆碎度檢查法”的要求。

　　5. 溶出度

　　分割后部分應進行溶出測試，溶出結(jié)果應符合成品放行質(zhì)量標準，測試樣品量應不少于 12 個分割后的單位。

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　　1. 使用骨架緩釋技術的片劑

　　除應滿足上述速釋制劑的相關要求外，還應在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別取分割后部分與整片檢測溶出曲線，比較相似因子（f2），應符合要求。

　　2. 使用包衣后壓片技術的片劑（即微丸壓片的產(chǎn)品）  除滿足上述速釋制劑的相關要求外，還應檢測分割后部

　　分的溶出曲線，與壓片前的微丸、壓片后的整片比較相似因子（f2），應符合要求。

　　3. 一般而言，溶出曲線測定應在質(zhì)量標準規(guī)定的介質(zhì)中進行，測試樣品量應不少于 12 個分割后的單位。

　?。ㄋ模┦褂弥蟹€(wěn)定性研究

　　應根據(jù)產(chǎn)品的貯藏條件、包裝形式、臨床使用情況，參考

　　《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時限，考察分割后部分在實際使用過程中的穩(wěn)定性。

　　四、參考文獻

　　[1] FDA Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation.

　　[2] FDA ANDA Submissions: Refuse-to-Receive Standards.

　　[3] USP<705>quality attributes of tablets labeled as having a functional score.

　　[4] EP Subdivision of tablets.

　　[5] WHO Pharmaceutical development of multisource (generic) pharmaceutical products - point to consider.